Atherobesity - DFG KFO 152 "Fett und Gefäß"

Zusammenfassung des Teilprojekts:

Phase 1:

Ziel dieses Projektes ist es, den Zusammenhang zwischen Adipositas und endothelialer Dysfunktion als obligates Frühstadium der Atherosklerose im Kindesalter zu definieren. Dabei soll die Rolle von atherogenen Faktoren aus dem Fettgewebe sowie der Einfluss der regenerativen Kapazität des Endothels in der Pathogenese der Endotheldysfunktion näher  untersucht werden.
In einer Querschnittsstudie wird zunächst die Prävalenz der Endotheldysfunktion zwischen Kindern mit Adipositas (n=90) und einem altersgematchten Normalkollektiv (n=60) verglichen. Der Grad der Endothelfunktionsstörung wird dabei mit klassischen atherogenen Faktoren (Dyslipidämie, Insulinresistenz, Adhäsionsmoleküle, Lipoprotein (a), etc.) und mit Mediatoren aus dem Fettgewebe - Adipozytokinen -  korreliert. In der anschließenden Nachbeobachtung werden in 2-jährigen Intervallen die kardiovaskulären Kontroll-untersuchungen einschließlich der Endothelfunktionsmessung wiederholt und auch die Inzidenz von arterieller Hypertonie und pathologischer Glukosetoleranz erfasst. Als  pathogenetische Einflussfaktoren auf die Endothelfunktion werden zusätzlich Mediatoren des oxidativen Stresses und die regenerative Kapazität des Endothels durch Messungen der Zahl und Funktion zirkulierender endothelialer Progenitorzellen untersucht.
Im Rahmen einer Interventionsstudie wird schließlich überprüft, ob durch körperliches Training bei Schulkindern eine partielle Korrektur der endothelialen Dysfunktion möglich ist und ob Sport das atherogene Risikoprofil günstig beeinflussen kann.

Phase 2:

Pathogenetische Mechanismen der Folgeerkrankungen von Adipositas werden wahrscheinlich bereits im Kindesalter wirksam. Im Vergleich zu schlanken Kindern zeigten adipöse Kinder erhöhten Blutdruck, gestörte Endothelfunktion und eine verminderte Anzahl endothelialer Progenitorzellen (EPCs) als frühe Marker beginnender Gefäßschädigung bzw. beeinträchtigter regenerativer Kapazität des Endothels.
Ziel des Folgeprojektes ist es, den direkten Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Adipositas und Frühstadien der Atherosklerose im Kindesalter näher zu charakterisieren und die Interaktion von atherogenen Faktoren aus dem Fettgewebe und der regenerativen Kapazität des Endothels zu untersuchen. Hierfür werden wir die Dynamik von Blutdruckprofil, Endothelfunktion und EPCs in Beziehung zu Gewichtsentwicklung und atherogenem Risikoprofil longitudinal in der etablierten Kohorte verfolgen. Die direkte Rolle des Fettgewebes wird anhand molekularer und phenotypischer Veränderungen des Fettgewebes bei der Entwicklung der Adipositas bei Kindern beurteilt. Pathogenetische Einflussfaktoren, wie Adipozytokine, werden wir in ihrer Assoziation mit klinischen Parametern sowie in ihrer direkten Wirkung auf die Funktion von EPCs untersuchen. Die positiven Auswirkungen von körperlichem Training auf Endothelfunktion und EPCs bei Schulkindern soll schließlich an einer Kohorte adipöser Kinder überprüft werden.

Publikationen:

1. Friebe D, Neef M, Kratzsch J, A., Erbs S, , Dittrich K, Garten A, Petzold-Quinque S, Blüher S, Reinehr T, Stumvoll M, Blüher M, Kiess W, Körner A. Leukocytes are a major source of circulating NAMPT/PBEF/visfatin linking obesity and inflammation in humans. Diabetologia. 2011;54:1200-11.
2. Friebe D, Neef M, Erbs S, Dittrich K, Kratzsch J et al: RBP4 is primarily associated with adipose tissue mass in children. Int J Pediatr Obes. 2010;Epub ahead of print.
3. Körner A, Neef M, Friebe D, Erbs S , Kratzsch J et al. Vaspin is related to gender, puberty and deteriorating insulin sensitivity in children. Int J Obes (Lond). 2011;35:578-86.
4. Walther C, Gaede L, Adams V, Gelbrich G, Leichtle A et al. Effect of increased exercise in school children on physical fitness and endothelial progenitor cells: a prospective randomized trial. Circulation. 2009;120:2251-2259.
5. Meyre D, Delplanque J, Chevre JC, Lecoeur C, Lobbens S et al. Genome-wide association study for early-onset and morbid adult obesity identifies three new risk loci in European populations. Nat Genet. 2009;41:157-159.
6. Benzinou M, Creemers JW, Choquet H, Lobbens S, Dina C et al. Common nonsynonymous variants in PCSK1 confer risk of obesity. Nat Genet. 2008;40:943-945.
7. Walther C, Adams V, Bothur I, Drechsler K, Fikenzer S et al. Increasing physical education in high school students: effects on concentration of circulating endothelial progenitor cells. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2008;15:416-422.
8. Dina C, Meyre D, Gallina S, Durand E, Körner A et al. Variation in FTO contributes to childhood obesity and severe adult obesity. Nat Genet. 2007;39:724-726.
9. Körner A , Garten A, Blüher M, Tauscher R, Kratzsch J et al. Molecular characteristics of serum visfatin and differential detection by immunoassays. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:4783-4791.
10. Revollo JR, Körner A , Mills KF, Satoh A, Wang T et al. Nampt/PBEF/Visfatin regulates insulin secretion in beta cells as a systemic NAD biosynthetic enzyme. Cell Metab. 2007;6:363-375.